瘢痕疙瘩是一种良性纤维增生性肿瘤，由外伤或手术、痤疮、过敏或昆虫叮咬引起的局部皮肤炎症反应所致。常发生在耳朵、下颌、前胸、后背、会阴部，可能伴有瘙痒和疼痛^[3]。瘢痕疙瘩组织的作用机制以成纤维细胞过度增殖、合成和分泌 I 型和 III 型胶原蛋白为特征，导致细胞外基质在真皮和皮下组织中过度堆积，并扩散到原发伤口之外，损害局部正常组织^[4]。促进瘢痕疙瘩发生的因素包括机械张力、伤口感染和异物反应等^[5]。目前还没有能够根除瘢痕疙瘩的系统治疗方法，但有几种局部控制的方案。治疗方案通常根据疾病的严重程度而定，方法包括硅凝胶薄片、加压疗法、皮质类固醇注射、冷冻疗法和激光疗法^[6]。 进一步的治疗方法包括放疗、病灶内注射化疗药物（氟尿嘧啶 [5-FU]）和手术，以切断瘢痕组织的血液供应（压迫疗法）、减轻炎症（皮质类固醇）、破坏高度增殖细胞的 DNA（化疗、放疗）、直接破坏（冷冻疗法）或切除（手术）^[7]，通过五种主要机制防止疤痕组织细胞进一步增殖^[9][10] 。虽然瘢痕疙瘩的治疗方法很多，但由于复发率高、长期预后差，通常需要采用综合疗法才能达到充分的疾病控制和缓解。因此，阐明瘢痕疙瘩的形成机制并找到预防和治疗瘢痕疙瘩的更可靠靶点尤为重要^[10]。

成纤维细胞被认为是愈合过程中的关键激活细胞，研究结果表明，Wnt/β-β-catenin 信号通路参与了包括病理性瘢痕组织在内的多种纤维化疾病，可能是瘢痕组织等纤维化疾病的潜在治疗靶点^[11]。

1 Wnt/β-catenin 信号通路

Wnt 信号通路是一种古老的、进化上保守的通路，可调节胚胎发育过程中细胞命运决定、细胞迁移、细胞极性、神经模式和器官发生的关键方面^[12]。Wnt 信号通路包括非经典和经典通路，非经典 Wnt 通路独立于 β-catenin-T 细胞因子/淋巴增强子结合因子 （TCF/LEF），例如 Wnt/Ca²⁺ 通路和非经典 Wnt 平面细胞极性；经典 Wnt 通路，也称为 Wnt/β-catenin 通路，涉及 β-catenin 的核转位以及通过 TCF/LEF 转录因子激活靶基因^[13]。

Wnt/β-catenin信号通路是调控胚胎发育和组织稳态的核心分子机制，其功能依赖于β-连环蛋白的亚细胞定位及核转位动态平衡^[14]。该通路分子架构可分为三个功能模块：（1）胞外信号启动模块：Wnt配体通过结合Frizzled（FZD）七次跨膜受体及其共受体LRP5/6，触发下游信号级联反应；（2）胞质降解调控模块：由APC、AXIN、GSK-3β和CK1组成的多蛋白复合物通过GSK-3β依赖性磷酸化标记β-连环蛋白，促进其泛素化降解；（3）核转录调控模块：TCF/LEF转录因子通过与GROUCHO抑制因子或β-连环蛋白的竞争性结合决定靶基因表达状态。在静息状态下，降解复合物维持β-连环蛋白低水平，TCF/LEF-GROUCHO复合物抑制c-Myc、Cyclin D1等促增殖基因表达；当Wnt信号激活时，Dishevelled（DVL）介导AXIN向膜转位导致降解复合物解聚，稳定化的β-连环蛋白在胞内累积并转运入核，取代GROUCHO后与TCF/LEF协同启动靶基因转录程序^[14-15]。这种精细的调控机制为理解组织再生与疾病发生提供了关键分子框架。

2 Wnt/β⁃catenin信号通路在瘢痕形成中的作用

2.1 Wnt/β-catenin通路在伤口愈合中的作用

伤口愈合是一个动态的修复过程，分止血、炎症、组织形成和重塑四个阶段协同进行。主要机制包括角质细胞迁移、成纤维细胞介导的细胞外基质（ECM）重塑和干细胞介导的真皮连接再生^[16]。Wnt/β-catenin信号通路在此过程中发挥核心调控作用：经典通路通过Wnt配体激活β-catenin入核，诱导Cyclin D1、c-Myc等靶基因表达，从而促进角质形成细胞迁移、成纤维细胞增殖及胶原沉积，加速创面闭合与ECM重建，此外，该通路还可以激活表皮干细胞驱动毛囊和汗腺等皮肤附件的再生^[17]。综上，靶向Wnt/β-catenin通路及其调控网络不仅深化了对组织再生机制的理解，也为实现功能性皮肤修复与再生医学转化开辟了新路径。

2.2 Wnt/β⁃catenin信号通路在瘢痕疙瘩形成中的作用

瘢痕疙瘩是一种以成纤维细胞异常增殖和ECM过度沉积为特征的病理性纤维化疾病，其形成机制与Wnt/β-catenin信号通路的异常激活密切相关^[18]。wnt-β-catenin信号通路通过调控成纤维细胞增殖、凋亡及上皮-间质转化（EMT）等过程，在瘢痕疙瘩的发病中发挥核心作用^[19]。Igota等学者通过Western blot和RT-PCR证实，瘢痕疙瘩成纤维细胞中Wnt5a和β-catenin表达显著上调，且外源性Wnt5a处理可诱导β-catenin的稳定积累及GSK-3β的磷酸化失活，从而阻断β-catenin的降解^[20][21]。费猛等学者发现瘢痕疙瘩中磷酸化GSK-3β（p-GSK-3β）水平升高，而总GSK-3β无显著变化，提示该通路通过抑制GSK-3β活性促进β-catenin核转位，激活下游促纤维化基因转录^[3]。

3 瘢痕疙瘩中 Wnt/β-catenin 信号通路与其他信号通路之间的相互作用。

TGF-β是瘢痕形成过程中最重要的细胞因子。Wnt/β-catenin通路与TGF-β/Smad通路存在显著协同作用，两者通过β-catenin与Smad3的交互作用共同促进成纤维细胞异常增殖和ECM过度沉积，这一机制在瘢痕疙瘩的胶原代谢失衡中起核心作用^[22]。同时，Wnt信号与Notch通路通过共享下游靶基因（如Hes-1）形成调控网络，Notch1受体特异性激活可增强Wnt介导的成纤维细胞分化，导致病理性纤维化加剧^[23]。在细胞存活调控方面，Wnt5a通过激活PI3K/Akt通路抑制成纤维细胞凋亡，其异常激活可延长成纤维细胞寿命并减少胶原酶表达，从而促进瘢痕组织蓄积^[24]

4 小结与展望

瘢痕疙瘩的形成与Wnt/β-catenin信号通路异常激活密切相关，其通过稳定β-catenin、驱动成纤维细胞增殖及胶原沉积，协同TGF-β/Smad等通路加剧纤维化，综上，Wnt/β-catenin信号通路作为瘢痕疙瘩治疗的关键靶点，其深入研究不仅有望揭示纤维化疾病的普适性机制，也为开发临床干预方案提供理论依据。通过多学科交叉与技术创新，实现从基础研究到临床应用的跨越，是未来领域发展的核心目标。

参考文献

[1] 贾坤朋,周婧.瘢痕疙瘩发病机制的研究进展[J].皮肤性病诊疗学杂志,2023,30(02):176-180.

[2] Ogawa R, Dohi T, Tosa M, Aoki M, Akaishi S. The Latest Strategy for Keloid and Hypertrophic Scar Prevention and Treatment: The Nippon Medical School (NMS) Protocol. J Nippon Med Sch. 2021 Mar 11;88(1):2-9. doi: 10.1272/jnms.JNMS.2021_88-106. Epub 2020 Aug 1. PMID: 32741903.

[3] 费猛,麻艺群,崔倩,等.Wnt/β-catenin信号转导通路在瘢痕疙瘩形成中的作用机制研究[J].云南医药,2021,42(03):207-211.

[4] 焦云鹤.N-乙酰半胱氨酸对瘢痕疙瘩成纤维细胞凋亡及胶原蛋白表达的影响[D].延边大学,2019.DOI:10.27439/d.cnki.gybdu.2019.000292.

[5] Ogawa R. The Most Current Algorithms for the Treatment and Prevention of Hypertrophic Scars and Keloids: A 2020 Update of the Algorithms Published 10 Years Ago. Plast Reconstr Surg. 2022 Jan 1;149(1):79e-94e. doi: 10.1097/PRS.0000000000008667. PMID: 34813576; PMCID: PMC8687618.

[6] Betarbet U, Blalock TW. Keloids: A Review of Etiology, Prevention, and Treatment. J Clin Aesthet Dermatol. 2020 Feb;13(2):33-43. Epub 2020 Feb 1. PMID: 32308783; PMCID: PMC7158916.

[7] Walsh LA, Wu E, Pontes D, Kwan KR, Poondru S, Miller CH, Kundu RV. Keloid treatments: an evidence-based systematic review of recent advances. Syst Rev. 2023 Mar 14;12(1):42. doi: 10.1186/s13643-023-02192-7. PMID: 36918908; PMCID: PMC10012475.

[8] 袁继龙,肖明,李金龙,等.信号转导通路参与瘢痕疙瘩形成机制的研究现状概述[J].中国美容整形外科杂志,2023,34(07):432-435+439.

[9] 杨娟娟,陈平,王海东,等.五劳七损方调控Wnt/β-catenin信号通路对AS成纤维细胞增殖及成骨分化的影响[J].中国实验方剂学杂志,2025,31(02):67-73.DOI:10.13422/j.cnki.syfjx.20241406.

[10] Lee WJ, Lee JS, Ahn HM, Na Y, Yang CE, Lee JH, Hong J, Yun CO. Decoy Wnt receptor (sLRP6E1E2)-expressing adenovirus induces anti-fibrotic effect via inhibition of Wnt and TGF-β signaling. Sci Rep. 2017 Nov 8;7(1):15070. doi: 10.1038/s41598-017-14893-w. PMID: 29118355; PMCID: PMC5678438.

[11] Nusse R, Clevers H. Wnt/β-Catenin Signaling, Disease, and Emerging Therapeutic Modalities. Cell. 2017 Jun 1;169(6):985-999. doi: 10.1016/j.cell.2017.05.016. PMID: 28575679.

[12] Cheon SS, Cheah AY, Turley S, Nadesan P, Poon R, Clevers H, Alman BA. beta-Catenin stabilization dysregulates mesenchymal cell proliferation, motility, and invasiveness and causes aggressive fibromatosis and hyperplastic cutaneous wounds. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 May 14;99(10):6973-8. doi: 10.1073/pnas.102657399. Epub 2002 Apr 30. PMID: 11983872; PMCID: PMC124513.

[13] He S, Tang S. WNT/β-catenin signaling in the development of liver cancers. Biomed Pharmacother. 2020 Dec;132:110851. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110851. Epub 2020 Oct 17. PMID: 33080466.

[14] Rim EY, Clevers H, Nusse R. The Wnt Pathway: From Signaling Mechanisms to Synthetic Modulators. Annu Rev Biochem. 2022 Jun 21;91:571-598. doi: 10.1146/annurev-biochem-040320-103615. Epub 2022 Mar 18. PMID: 35303793.

[15] Xu X, Zhang M, Xu F, Jiang S. Wnt signaling in breast cancer: biological mechanisms, challenges and opportunities. Mol Cancer. 2020 Nov 24;19(1):165. doi: 10.1186/s12943-020-01276-5. PMID: 33234169; PMCID: PMC7686704.

[16] Monavarian M, Kader S, Moeinzadeh S, Jabbari E. Regenerative Scar-Free Skin Wound Healing. Tissue Eng Part B Rev. 2019 Aug;25(4):294-311. doi: 10.1089/ten.TEB.2018.0350. PMID: 30938269; PMCID: PMC6686695.

[17] Veltri A, Lang C, Lien WH. Concise Review: Wnt Signaling Pathways in Skin Development and Epidermal Stem Cells. Stem Cells. 2018 Jan;36(1):22-35. doi: 10.1002/stem.2723. Epub 2017 Oct 31. PMID: 29047191.

[18] Zhao L, Feng P, Quan X, Zhou M, Yang K, Cui A, Jin Z. SDC1 Influences Keloid Fibroblasts Migration and Invasion via Targeting Wnt/β-Catenin Signaling Pathway Mediated EMT. J Craniofac Surg. 2024 Dec 3. doi: 10.1097/SCS.0000000000010958. Epub ahead of print. PMID: 39625277. 

[19] Chaudet KM, Goyal A, Veprauskas KR, Nazarian RM. Wnt Signaling Pathway Proteins in Scar, Hypertrophic Scar, and Keloid: Evidence for a Continuum? Am J Dermatopathol. 2020 Nov;42(11):842-847. doi: 10.1097/DAD.0000000000001661. PMID: 32310858.

[20] 满艺,贺全勇,马峥,等.Wnt5a在增生性瘢痕中的表达及其临床意义[J].现代生物医学进展,2013,13(32):6315-6318.DOI:10.13241/j.cnki.pmb.2013.32.028.

[21] Igota S, Tosa M, Murakami M, Egawa S, Shimizu H, Hyakusoku H, Ghazizadeh M. Identification and characterization of Wnt signaling pathway in keloid pathogenesis. Int J Med Sci. 2013;10(4):344-54. doi: 10.7150/ijms.5349. Epub 2013 Feb 15. PMID: 23471552; PMCID: PMC3590592.

[22] 高蕊,金哲虎,郑振龙.转化生长因子β/Smad通路在瘢痕疙瘩形成机制中的研究进展[J].中国医疗美容,2025,15(01):119-122.DOI:10.19593/j.issn.2095-0721.2025.01.031.

[23] Sato M. Upregulation of the Wnt/beta-catenin pathway induced by transforming growth factor-beta in hypertrophic scars and keloids. Acta Derm Venereol. 2006;86(4):300-7. doi: 10.2340/00015555-0101. PMID: 16874413.

[24] 邢潇匀,马蕾.Notch和Wnt信号通路交叉串话在皮肤肿瘤发病机制中的研究进展[J].现代免疫学,2022,42(04):330-334.