基金项目名称：常州市“龙城强医”工程中医药人才培育项目-张冰岐黄学者工作室（常财社[2024]55号）

1 前言

膜性肾病是肾病综合征的一种常见病理类型，我国患病率逐年升高^[1]。该病病程迁延，常中西药联用，涉及不良反应广泛，亟需加强药学监护。中医药治疗肾脏病历史悠久，有一定优势，但中药所致肝肾损伤不容忽视，应提高警惕。本文通过分析1例膜性肾病患者中西药治疗的药学监护，对中药肝毒性及中西药联用适宜性进行探讨，以加强合理用药。

2 病史摘要

2.1 基本情况

患者，男，57岁，身高167cm，体重50kg，身体质量指数17.93。因“双下肢水肿4年余，加重5天”于2023年11月15日入院。患者4年前无明显诱因下出现双下肢水肿、伴尿泡沫增多，肾穿刺活检示膜性肾病III-IV期，接受口服甲泼尼龙和他克莫司治疗，2022年8月完全缓解，停药。2023年9~11月间断服用中药汤剂治疗，11月11日受凉后发热，尿沫增多，水肿又作，11月12日尿蛋白定量3.58g/24h。入院时双下肢轻肿，左侧明显，尿液混浊有沫，食欲减退，乏力，咽干，午后身热易作，夜寐尚安，夜尿1~2次，大便成形，舌淡红，苔薄腻，脉细弦。

入院查体：T：36.8℃，P：80次/分，R：18次/分，BP：104/72mmHg。ALT：82 U/L，AST：68 U/L，白蛋白36.6 g/L，血清肌酐86.3 μmol/L，葡萄糖4.78 mmol/L，糖化血红蛋白5.9%，尿酸416.3 μmol/L，总胆固醇5.47 mmol/L，尿蛋白2+，尿白蛋白+，尿蛋白蛋白肌酐比2+。入院中医诊断：水肿-脾虚湿困证；西医诊断：膜性肾病，2型糖尿病，轻度贫血，血小板减少。

2.2 治疗经过

入院予以百令胶囊，黄葵胶囊和中药汤剂（茯苓30g，白术10g，党参15g，黄芪30g，防风10g，防己10g，木瓜10g，黄芩10g，石韦30g，胡枝子30g，郁金10g，生地15g，白花蛇舌草30g），益肾健脾，行气化湿。11月16日，PLA2R阴性，彩超示肝囊肿。患者大便干结难解，予以胆黄润肠丸通便。11月17日予以利可君片、生血宁片升血小板、纠正贫血，阿托伐他汀钙片降血脂。11月18日予以注射用还原型谷胱甘肽保肝治疗。11月21日，患者双下肢不肿，尿中泡沫夹杂，午后发热，咽痛，无咳嗽，hs-C反应蛋白13.74 mg/L，尿蛋白定量3.79g/24h，予以泼尼松、他克莫司控制尿蛋白，五酯胶囊降AST、维持他克莫司血药浓度，临时予以酚麻美敏片和蒲地蓝消炎口服液退热、利咽。11月23日，患者体温正常，双下肢不肿，尿中泡沫较前减少，食欲可，乏力减轻，病情好转，予以出院。

3 讨论

3.1 初始方案中药使用适宜性

特发性膜性肾病属中医“水肿”等范畴，是中医优势病种之一^[2]。患者入院前3天尿蛋白排泄3.58g/24h，略高于临界值，eGFR正常，血清白蛋白＞30g/L，参照《特发性膜性肾病中医临床实践指南》肾功能损害进展风险评估属于中低危，可采用中药治疗，常用中成药包括黄葵胶囊和虫草制剂^[3]。百令胶囊，黄葵胶囊均可降低尿蛋白，缓解炎症状态^[4]。患者胆固醇偏高，百令胶囊还可改善血脂。二者与中药汤剂未重复用药，适宜使用。

患者入院以下肢水肿，尿中泡沫增多为主症，符合《水肿病（特发性膜性肾病）中医诊疗方案》中医诊断标准。症状于外感后复发，伴食欲减退，乏力，咽干，午后易身热，舌淡红，苔薄腻，脉细弦，为脾气虚兼夹风湿，汤剂方选实脾饮合防己黄芪汤加减^[3]。患者无畏寒表现而有午后身热，去干姜、附子、生姜、草果等散寒温阳药，防己黄芪汤中防己、黄芪祛风除湿不伤正，益气固表不恋邪，标本兼顾，加胡枝子、石韦、郁金、白花蛇舌草加强利尿消肿。药师建议方中白术用麸炒品，增强健脾作用；黄芪用生品，益气同时发挥利水消肿作用；党参用生品，可兼顾咽干症状；水肿患者适当控制水分摄入，汤剂可浓煎服用。

3.2 基于中药使用的肝功能异常分析与监护

患者入院时ALT轻度升高，AST临界升高，可继续观察，定期复查，尽量避免影响肝功能的药物^[5]。肝损伤相关中草药主要含生物碱类、毒蛋白类、萜类等成分^[6]，分析患者入院前处方，无有毒中药。其中含春柴胡，柴胡既有保肝作用又有肝损报道，但对象为根部入药的“北柴胡”而非地上部分入药的“春柴胡”，二者药理、毒理作用不可等同，春柴胡中柴胡皂苷a的平均含量为柴胡的1/10^[7]，柴胡皂苷a的含量与毒性呈正相关^[6]，方中未大剂量使用，故与肝功能异常关联较小。入院后处方中黄芩有致肝损伤案例，但亦有肝修复作用^[8]，黄芩的肝损作用可能与剂量过高有关^[9]，患者方中黄芩10g，未超量，安全性较高。

患者入院第2天使用胆黄润肠丸，该制剂含大黄，其中蒽醌及鞣质类过量口服有肝毒性，因此已有转氨酶异常的患者应慎用，药师建议常规剂量临时使用。患者次日排便正常，停用此药，同时嘱咐患者肝功能恢复后也不可长期久服。

患者入院第8天使用蒲地蓝消炎口服液，该药有少量肝损伤报道，可能组方中黄芩相关^[10]。患者同时服用的酚麻美敏片含对乙酰氨基酚，有引起肝功能异常可能，药师建议使用不超过3天且尽量避免叠加其他有肝损伤倾向的药物，以免引起毒性协同作用。参考《蒲地蓝消炎口服液临床应用专家共识》两药可以联用^[11]，药师监护患者用药后状态，患者次日体温正常，停用酚麻美敏片，继续使用蒲地蓝口服液3天，症状好转，未出现厌油、恶心、皮肤黄染等肝损伤相关表现，出院1个半月后复查肝功能正常。

3.3 联用中药对他克莫司治疗的影响分析

膜性肾病需使用免疫抑制剂达到蛋白尿持续缓解，他克莫司是KDIGO指南中强推荐的膜性肾病治疗药物^[12-13]。该药治疗窗窄、个体差异大，患者性别、年龄、服药剂量、联用药等均影响其血药浓度^[14]。KDIGO建议成人剂量为0.05~0.1 mg/(kg·d)，按该患者体重计算即2.5~5 mg/d。联用五酯胶囊是适度减少他克莫司使用剂量、减轻经济负担的一种给方案，国内使用较广^[15]。五酯胶囊含五味子甲素，对CYP3A4酶活性有抑制作用^[16]，他克莫司在体内主要由肝脏CYP3A4代谢，故两药联用可使他克莫司延缓代谢而维持较高的血药浓度，但个体化差异大，药师建议每周监测血药浓度，及时调整方案。

他克莫司血药目标谷浓度3~8 ng/mL^[12]，出院后患者服用他克莫司1mg，q12h联合五酯胶囊2粒，q12h，11月28日血药谷浓度达标（7.6ng/mL），12月4日明显超标（21.0ng/mL），了解患者情况，期间曾联用胆黄润肠丸、雷贝拉唑肠溶胶囊、甘草酸二铵肠溶胶囊。胆黄润肠丸主药大黄的蒽醌类成分对细胞色素P450酶系有抑制作用，可能引起他克莫司血药浓度升高^[17]。雷贝拉唑对肝药酶影响较小，与他克莫司互作程度低，可以联用^[18]。甘草酸二铵能特异性抑制CYP3A4酶活性，有升高他克莫司血药浓度的可能^[19]。五酯胶囊已具有降低ALT功效，考虑减少联用药物。药师建议五酯胶囊剂量减半，停用甘草酸二铵肠溶胶囊和胆黄润肠丸以减少升高血药浓度的不可控因素，同时密切监测血药浓度。12月7日血药谷浓度恢复正常（7.4ng/mL），药师建议患者继续随访监测血药谷浓度、平时注意监测血压、血糖水平，定期复查肝功能。

4 小结

中医药在一些疾病治疗中显现出独特优势，中药临床药师在治疗方案拟定、用药监护等方面可发挥积极作用，从配伍禁忌、重复用药、剂量控制、炮制品选用等方面把关，增强临床用药的合理性。对于中药药源性肝损伤应持谨慎态度，仔细分析与监护。中西药联用在我国临床实践中十分普遍，中药临床药师也应积极学习西药相关药理、毒理，关注中西药相互作用。同时加强与患者沟通，全面、详细地了解患者入院前后所有用药行为，以提供更加完备的药学服务。

参考文献

[1] 北京大学医学部肾脏病学系专家组.利妥昔单抗在膜性肾病中应用的专家共识[J].中华内科杂志,2022,61(3):282-290.

[2] 葛伟韬.95个中医优势病种临床路径和诊疗方案发布[J].中医药管理杂志,2019,27(3):230.

[3] 杨丽虹,苏佩玲,包崑.特发性膜性肾病中医临床实践指南(2021)[J].中国全科医学,2023,26(6):647-659,645.

[4] 钟羚君,胡琳璘,何杰,等.3种中成药辅助他克莫司治疗肾病综合征的临床疗效分析[J].中国临床药理学与治疗学,2021,26(11):1285-1291.

[5] Kwo PY, Cohen SM, Lim JK. ACG Clinical Guideline: Evaluation of Abnormal Liver Chemistries. Am J Gastroenterol. 2017; 112(1): 18-35.

[6] 柳小远,盛梅笑.治疗慢性肾脏病常用中草药相关肝损伤研究进展[J].中华中医药杂志,2019,34(9):4210-4213.

[7] 韦英杰,王茉,宁青,等.HPLC法同时测定柴胡与春柴胡中皂苷类及黄酮类成分的含量[J].药物分析杂志,2011,31(5):879-883.

[8] 张娟,孙武燕,王春宝,等.基于mTOR信号通路研究黄芩苷对对乙酰氨基酚诱导肝损伤后肝修复作用[J].中草药,2024,55(13):4399-4410.

[9] Shii T,Kuroda M,Shamoto N,et al. An analysis of the ingredients in decoctions and extracts of Kampo medicines:Amounts of baicalin and baicalein in Kampo medicines containing Scutellariae Radix [J]. J Japanese Geriatr Soc,2020,57(1):72-80.

[10] 陈万杰.蒲地蓝消炎口服液致药物性肝损伤的临床分析[J].临床医药文献电子杂志,2018,5(A1):148-149,151.

[11] 王连心,苗青,谢雁鸣,等.蒲地蓝消炎口服液临床应用专家共识[J].中国中药杂志,2019,44(24):5277-5281.

[12] Global Ooutcomes(KDIGO)Glomerular Diseases work Group. KDIGO 2021 clinical practice guideline for the management of glomerular diseases［J］.Kidney Int,2021,100(4S):S1-276.

[13] 广东省药学会.超药品说明书用药目录(2024年版新增用法)[J].今日药学,2024,34(7):481-493.

[14] 计建军,王长江,查丽,等.肾病综合征患者他克莫司血药浓度影响因素分析[J].中国药物应用与监测,2022,19(6):371-375.

[15] 王凯,臧卫平,李明,等.肾移植术后应用五酯胶囊增加他克莫司血药浓度的疗效分析[J].天津中医药大学学报,2022,41(2):195-197.

[16] 林路洁,张明晓,李化,等.体外探针法评价五味子和南五味子提取物对人肝微粒体CYP3A4酶活性的影响[J].中国中医基础医学杂志,2023,29(12):2071-2075.

[17] 袁梅,张弋.中药、中药成分与常见食物对他克莫司血药浓度的影响[J].药品评价,2013,10(16):20-24.

[18] 吴凡,李特.他克莫司血药浓度的影响因素研究进展[J].中国合理用药探索,2021,18(8):5-9.

[19] 韩璐,王蓉,吴斌,等.甘草酸二铵调节CYP450酶和血浆蛋白结合率对奥美拉唑药代动力学的影响[J].中国药理学与毒理学杂志,2019,33(10):819-820.