妊娠期糖尿病（gestatioanl diabetes mellitus,GDM）是指在妊娠期间首次发现或发生的糖耐量异常，包括部分妊娠前已经有糖耐量受损，但在妊娠期间首次发现[1]。GDM是造成不良妊娠结局的重要因素之一，它给母亲、胎儿及新生儿的生命质量带来一系列近、远期的影响，例如GDM会使母亲剖宫产风险增加、产后患2型糖尿病的风险增加、产后出血风险增加等；GDM会使胎儿易患巨大儿、早产、胎儿生长受限、胎儿畸形等[2]；近年来，GDM在世界范围内的发病率逐年增高，目前我国的发病率为1%~5%，也呈逐年递增的趋势。因此，采取有效措施降低GDM的发生十分重要，但是目前关于GDM的发病机制尚不清楚，大多数学者认为，GDM的发生机制与DM2相似，均与胰岛素抵抗（insulin resisitance,IR）和胰岛β细胞的功能障碍有关。研究发现，胎盘氧化应激和线粒体功能障碍与GDM的发生及GDM不良妊娠结局密切相关。本文就氧化应激和GDM胎儿生长发育情况的关系进行综合论述。

1.氧化应激的概述

氧化应激（Oxidative Stress,OS）是指机体在遭受各种有害刺激时，抗氧化防御机制和自由基之间严重失衡，导致生物大分子如脂质、蛋白质、核酸等发生氧化反应，进而导致中性粒细胞炎性浸润、蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物自由基(ROS)等。过量的ROS和活性氮破坏组织和细胞结构，最终导致组织、细胞损伤的病理过程。线粒体动力学对于ROS的产生是必要条件[3-4]。机体内存在两类抗氧化系统，一类是酶促抗氧化系统，包括超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等；另一类是非酶促抗氧化系统，包括维生素C、维生素E、谷胱甘肽、褪黑素、α-硫辛酸、类胡萝卜素等。这两类抗氧化系统对清除自由基、保护机体及细胞起着重要作用。在生理状态下，自由基产生和清除保持着动态平衡，但在内环境稳态失衡、外界不良刺激、体内抗氧化剂不足等因素作用下，这种平衡被打破，此时自由基产生增多，同时由于机体抗氧化防御能力减弱，进而导致氧化应激的产生，最终导致妊娠相关疾病的发生，如GDM的不良妊娠结局——胎儿出生体重异常。

2.氧化应激与妊娠期糖尿病的关系

GDM的发病机制主要是氧化应激介导的胰岛素抵抗（IR）和胰岛β细胞功能损害。IR是指周围组织对胰岛素的敏感性降低，有研究显示，妊娠晚期胰岛素敏感性可降低45%~70%。妊娠期因机体内激素水平的变化致使IR增加，而胰岛β细胞对IR的代偿能力存在个体差异，β细胞代偿能力较弱的女性则容易出现高血糖，最终发展为GDM。在GDM患者中，高血糖、高血脂和炎症刺激不同组织产生过量ROS，其水平超过抗氧化酶的能力时，这些活性分子的积累通过氧化和破坏参与IR的蛋白质、脂质和DNA分子，直接引起慢性氧化应激，进而导致胰腺β细胞数量和功能的下降[5]。所有能引起IR和胰岛β细胞功能障碍的因素均可能成为GDM发生的危险因素[6]。CoughlanMT[7]经过测定GDM和正常孕妇胎盘中的某些氧化应激标记物，阐述了GDM组孕妇的胎盘内发生了氧化应激。Lun[8]等设置了糖尿病组和正常组家兔实验模型，通过测定发现糖尿病组家兔血液中的超氧阴离子含量远大于对照组。这些研究均说明了，氧化应激介导了糖尿病的发生发展过程。GDM患者表现出过度糖化从而引起氧化应激及抗氧化酶减少，可能会对母体和胎儿产生不良影响[9-10]。国内外学者研究发现,与正常孕妇相比，患有GDM的孕妇血液中GSH含量明显降低,SOD的活性也显著下降，这些均进一步证明了GDM与氧化应激的密切关系[11-12]。

3.氧化应激与妊娠期糖尿病胎儿生长发育的关系

3.1胎儿早期并发症

  胎儿畸形多发生在孕7-9周末，糖尿病母亲婴儿（infant of diabetic mother,IDM ）畸形率可达4%-12.9%[12]。GDM可引起胎儿多种畸形，其中较为常见的是心血管畸形和神经管缺陷。心血管畸形主要为心房、室间隔缺损和大血管转位。多个动物实验指出，GDM母体胚胎细胞内存在较高水平的氧化应激，子代发生复杂心脏畸形的概率增高。在高糖环境下，心脏神经脊柱发育畸形发生率显著增加，然而此致畸作用在使用抗氧化剂后，畸形发生率下降明显，说明高糖的致畸作用很可能是其诱导的氧化应激所致的[13]。在胚胎发育中，Wnt基因调控着重要的信号传导系统。Mei X[14]等指出,多个氧化应激通路可引起Wnt基因调控的信号传导通路失调，使得β-catenin在细胞内沉积，最终诱导神经管缺陷的发生。Wei D等[15]通过选取正常小鼠与糖尿病小鼠为研究对象，实验发现糖尿病小鼠体内氧化应激水平增高，导致Pax3甲基化水平升高，从而使Pax3表达受抑制，最终诱导了神经管缺陷。目前普遍认为妊娠前三个月补充叶酸可以有效预防胎儿神经管畸形的发生，因为叶酸可通过降低氧化酶的活性而减少氧化应激的程度，这也进一步说明神经管缺陷的发生可能和氧化应激的程度有关。以上均说明当机体处于高糖环境时诱导氧化应激的发生增多，进而通过影响基因转录，最终表现为胎儿结构的畸形。

3.2 胎儿中晚期并发症

   3.2.1早产

GDM患者体内增高的氧化应激水平可能是其诱导早产发生的重要原因。据 Aydemir B 等[16]研究显示，GDM 患者体内多个氧化应激产物增高，如蛋白质羰基化合物、MDA、ISOP 等。研究结果表明，GDM 患者体内异常表达的氧化应激可能是引起早产的原因。氧化应激引起早产及机制尚不明确。目前的研究指出，氧化应激可能通过以下途径，参与了早产的发生: ①氧化应激可作为炎症反应的前兆，促进肿瘤坏死因子( TNF) -α 等释放，进而合成血清基质金属蛋白酶-3，降解胎膜及宫颈的细胞外基质，增加宫颈扩张度，诱发早产; ②氧化应激导致异常蛋白质积累，限制子宫肌细胞中孕激素受体 B 等稳定因子的产生，从而促进子宫肌层收缩; ③氧化应激通过多种机制广泛地破坏胎膜，导致胎膜早破的发生; ④氧化应激引起胎盘合体滋养细胞凋亡，损害子宫肌壁的螺旋小动脉侵袭，导致胎盘功能失调，从而导致治疗性早产的发生。

3.2.2 胎儿出生体重异常

GDM对胎儿出生体重的影响中，胎儿宫内生长受限的发生率为21%，而巨大儿的发生率高达25%~42%[25].胎儿生长受限（ fetal growth restriction，FGR) 指胎儿因潜在的病理而未达到其遗传预期的生长潜能的情况，多分为妊娠32周前罕见的早发型FGR(患病率0.5%)，或更常见的妊娠32周及以后的晚发型FGR（患病率5%~10%）。多见于并存胎儿畸形或者孕期血糖控制极不理想的GDM患者。GDM且血糖不佳的妇女机体处于氧化应激状态，氧化应激介导的胎盘血管内皮损伤，胎盘无法为胎儿提供足够的营养物质，导致宫内胎儿生长发育受限。有研究提出，HO-1（血红素加氧酶1） 的表达不足可能与胎儿生长受限有关。国内学者也探讨了胎盘中 HO-1 水平与 IGF-1 水平的相关性，结果显示两者呈显著正相关，提示 HO-1 水平增高可能通过 IGFBP-1 途径，使 IGF-1水平升高。

4.结语

GDM是最常见的妊娠并发症之一，严重危害母婴健康，近年来妊娠期糖尿病在全球范围内的发病率逐年增长。目前关于GDM发病机制尚未明确，研究证实GDM发病机制与DM2相似，与炎症因子、脂肪因子、脂质等诱导氧化应激的产生密切相关。氧化应激假说是近年来胎盘病理生理学研究的重要进展，氧化应激介导GDM及其不良妊娠结局的发生，但是关于氧化应激水平与GDM胎儿出生体重的关系尚未明确。因此研究氧化应激水平与GDM胎儿生长发育的关系，不仅丰富了GDM的病因研究也为GDN及其并发症的治疗提供新的研究思路。

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